前言

QbR (Question-based Review)是FDA仿制藥辦公室(OGD)于2005年建立起的新的審核方式，即“基于問題審核”，在此后的簡明新藥申請(ANDA)的審核中，將以這種方式對其中的化學、生產和質控部分(CMC)進行審核，其關注的重點是藥品的關鍵質量屬性的審查。

The Office of Generic Drugs' (OGD) is developing a question-based review (QbR) for the Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) evaluation of an Abbreviated New Drug Application (ANDA) that is focused on critical pharmaceutical quality attributes.

為了使OGD的審核過程更簡單，同時盡可能減少ANDA申請資料中的缺陷，截至目前為止，FDA已公開發布多篇QbR的文章文獻。本文主要描述關于成品穩定性中兩方面的常見缺陷進行討論，不包括FDA碰到的所有方面。 

穩定性標準

基于ICH Q1A (R2)穩定性研究指南，產品穩定性研究的檢測內容應該涵蓋那些在貯藏期間易變化的、可能影響質量、安全性和/或有效性的項目。檢驗項目應包括產品的物理屬性、化學屬性、生物屬性、微生物學特性、保護劑含量(如抗氧劑、抑菌劑)和功能性測試(如定量給藥系統)，并且應采用已經過驗證的、能指示穩定性的分析方法。

質量標準包括兩種：放行標準和貨架期標準，其中，一般是根據所有穩定性結果來綜合評估并制定貨架期的標準；對于藥物制劑而言，放行標準與貨架期標準限度可以不同，通常放行標準嚴于貨架期標準(如含量、有關物質的可接受標準)；但需注意的是，目前僅日本和美國認可放行標準與貨架期標準不同，這種情況一般是將放行標準作為企業內控標準進行，不做為法定放行標準，而法定標準仍是貨架期標準。在歐盟，放行標準如果與貨架期標準不同，監管部門要求提供各自的標準。

在實際研究過程中，可基于產品自身的特征，并結合相關法規指南來為穩定性研究設定一個相對寬泛、但科學合理的可接受標準。如，固體制劑處方中的API或者某一輔料具有引濕性，那么成品在儲存過程中水分含量必然會有所上升，因此可為水分含量設定一個相對寬的可接受標準，但是需要證明該范圍不會影響到產品的質量，包括產品的外觀變化、理化屬性變化和雜質水平。如果API被報道會產生水解雜質，那么對因濕度而引起的降解雜質可能需要控制范圍可能需要相對寬一點，擬定的可接受標準應符合ICH Q3B (R2)質控限QT的基本要求，同時雜質不能是具有基因毒性結構的雜質；但如果雜質限度超過了QT，則需要通過檢測多批(最好是臨近效期或已過期)的RLD來證明雜質限度的合理性。但是，如果API與輔料相互作用產生某雜質，該雜質的限度水平也應該遵從ICH Q3B (R2)的要求，否則應提供安全性數據以證明其合理性。

將仿制藥與RLD同時進行加速穩定性研究并作對比時，如果某一個或多個雜質增加而將其可接受標準進行放寬，這種理由是不充分的，還需增加仿制藥與RLD在控制室溫條件下的穩定性考察，以證明兩者具有真正的相似行為，因為加速條件并非產品最終真正的儲存條件?？傊?，所有沒有證明其合理性而放寬的標準，均有可能會引起缺陷的產生。

穩定性樣品的特定研究和檢測

失水性檢測

根據ICHQ1A(R2)中2.2.7.3的相關描述，包裝在半滲透容器中的水溶液制劑在進行穩定性研究時，除了物理、化學、生物和微生物穩定性的考察外，還應考察潛在的失水性，所以，申請者若使用了半滲透容器但沒有進行失水性研究，則是一個缺陷。關于失水性的檢測，可參考ICH Q1A中的推薦方式，在相對濕度偏低的條件下進行，以證明其可以放在相對濕度偏低的環境中。

溶出

產品溶出標準的合理性一般是由BE部門(Division of Bioequivalence，DBE)負責復核。常見的缺陷是建議申請者根據BE部門的建議對產品的放行標準和穩定性標準進行更新。應當根據DBE推薦的溶出方法，將所有的包裝規格樣品進行加速穩定性3個月后檢測溶出，以確保產品符合所提議的溶出標準；如果沒有加速穩定性樣品，則應該將樣品于控制室溫下進行檢測，可一直維持至OGD即將批準該產品為止。這種情況下，仿制藥申請者應當提交更新的穩定性研究方案，以此反應出暫定有效期的縮短。同時，為了避免產品貨架期的縮短，建議將已從加速穩定性箱中取出的樣品保留至ANDA的最終獲批。

光穩定性研究

仿制藥申請者往往容易忽略掉對產品進行光穩定性研究。根據ICH Q1B，制劑產品應當在適當條件下進行光穩定性研究：①去除內包裝(將樣品直接暴露于光照下)的制劑試驗；②去除外包裝(帶內包裝)的制劑試驗；③市售包裝的制劑試驗。直到試驗考察能證明產品能有效的避光。之所以仿制藥申請者容易忽略成品的光穩定性研究，是因為他們認為，他們的原料藥在強制降解試驗中，并沒有光降解雜質的產生；但是，有時因輔料和雜質存在會催化制劑成品中API的光降解的發生。綜上所述，ANDA申請者應當基于科學的角度來證明為什么光穩定性研究可不必做。

熱循環檢測

對于部分制劑劑型，如溶液劑、混懸劑和乳劑，有必要進行熱循環研究或者凍-融循環研究，以確保這些劑型因在運輸過程中經歷不同氣候帶或是因季節波動等一些極端的溫度波動下，或是不同的運輸方式下，產品的物理穩定性仍能保持不變。對于那些容易發生相分離、黏性降低、沉淀或粒徑分布的改變的產品，熱循環研究或者凍-融循環研究是有必要的。但是，ANDA申請者通常缺少對產品熱循環的相關研究。ANDA申請者可在藥物研發階段進行此項研究，以確定一個初步的處方；但是，執行批的產品應當有一個時間點的熱循環研究內容，以確保產品具有物理穩定性。

稀釋研究

必要時，應參考RLD標簽上的信息，對配制或稀釋后使用的制劑藥物進行相關穩定性研究，為產品的配制或稀釋后的建議使用期限提供依據。這應是申報批次穩定性實驗的一部分，是ANDA申報信息中的一部分內容。

累積數據或研究

通常，3個月的加速穩定性數據能證明產品暫定有效期為24個月，但是，根據加速穩定性數據的發展趨勢，有些產品因其自身的特點，在加速條件下能發生顯著變化，因此它的貨架期的制定僅能根據累積的全面長期穩定性數據而制定。但是，對于這種依靠長期穩定性數據而制定貨架期的情況，ANDA申請者也應當證明在加速穩定性條件下，RLD與其具有相似的變化行為。當加速試驗結果產生了顯著變化，ANDA申請者也應證明(如中間條件穩定性考察)常規的運輸途徑或儲存條件發生暫時性的溫度變化對產品不會有質量影響。

后記

上述內容為ANDA申請者收到的關于穩定性研究中最常見的缺陷內容，仿制藥申請者應當在基于現實的研究基礎上，盡可能的從科學的、法規的角度來制定相關標準。