作者: 乙醇

前言

清晨，電腦桌前，屏幕上一張有點雜亂的LC-MS譜圖呈現在眼前，點點心里盤算著，會是什么呢？沒有要的MS，比原料的MS多155，也不是HOAT反應后的副產品多99的MS呀，會是什么呢？拉出分子，按著機理慢慢湊唄。。。我去，隨著一聲抱怨，事情看來有了眉頭：變成脲了。。。

這時，亮哥走進辦公室，問到：“昨天的縮合反應怎么樣呀？”“全部是副產物，一點產物都沒有”，點點回答到，“我試試看能不能在變回去”。副產物用用鹽酸加熱過夜，又變成原料了。

上圖是筆者以前做過的非常類似的幾個關于酰胺縮合反應的例子，之所以舉其為例，是因為其結構的類似性，但方法不同。一般說來，酰胺縮合反應是相對簡單的有機合成反應，但是其方法的廣泛性是難點。筆者將就縮合反應的方法做一個簡單的總結，大家都耳熟能詳的方法，筆者也就簡單的一帶而過。

關于藥化合成中的反應類型，一篇JMC(J. Med. Chem., 2011, 54,3451-3479)曾做過詳細的分析，樣本來自2008年GSK,Pfizer, AstraZeneca的139篇論文中所有的反應類型，其中應用最多的是酰胺鍵的形成，占到所有反應的16%。無獨有偶，另一篇JMC(J.Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458)對1984年和2014年的文獻數據進行了分析對比，發現2014年反應頻率最高的是酰胺鍵的形成，約占到全部反應數的50%左右(圖1)。

圖1 ?圖片來源于：J. Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458

酰胺化是有機合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。合成酰胺的通用方法是先活化羧基，然后再與胺反應得到酰胺。

氨或胺與酸酐的?；磻核狒c酰鹵類似，亦能作胺的?；瘎?，但酸酐的活性比相應的酰鹵弱，因此其胺的反應速度比酰鹵慢，反應可被酸催化，常用的催化劑為硫酸、過氧酸等，而最近發現LiCl為一高效的催化劑 。伯胺、仲胺均能與乙酐順利反應，但脂肪族伯胺與乙酐反應往往生成N-乙?；癗,N-二乙?；幕旌衔?，兩者的比例與伯胺的結構有關。當結構為RCH2NH2的伯胺乙?；瘯r，主要生成N,N-二乙?；a物；當結構為RR1CHNH2的伯胺乙?；瘯r，則生N-乙?；幕旌衔?。結構為RR1R2CNH2的伯胺乙?；瘯r，僅得N-乙?；a物。

氨酯交換合成酰胺：一般酯的氨解通過氨的醇溶液或氨水來進行。氨的醇溶劑氨解反應可通過加入適量的甲醇鈉催化，用氨水直接氨解一般需要加熱(當該反應溫度到100度時，一定要用高壓釜做這一反應)，這類反應一般可以通過硫酸銅來進行催化。反應的條件選擇主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來得容易，甲酯要比乙酯來得快。對于脂肪酸酯，α位的位阻大小也決定了反應的快慢，酯通過甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應的酰胺。這一方法對各類的酯都比較有效，只是產品的分離比直接氨解稍微麻煩一些，但反應較快。另外近年來，AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能團及復雜化合物的合成中用的較多，該方法條件較強，各類酯都能很快的氨解。其缺點是AlMe3易自燃，操作不是太方便。

氰基水解成伯酰氨的報道也很多，根據底物的不同，酸性、堿性、中性的條件都是有的，一般中性條件需要使用鈀催化。

Ritter?反應：在強酸條件下，醇和腈反應合成酰氨。

Overman 重排，Schmidt重排，Beckmann重排，Wolff重排，Eschenmoser-Claisen 重排都是合成酰氨的經典反應。

醛和胺合成酰氨：Org.Synth. 2010, 87, 1-7文中有詳細的報道，感興趣的小伙伴可以自行查閱。

T3P-丙基磷酸酐：T3P是一前沿，高選擇性的偶聯試劑，其與其他縮合條件各項性能對比如下：

參考文獻：

1. Strategic Applicationsof Organic Named Reactions in Organic Synthesis；

2.部分內容來源于網絡收集。

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