進入21 世紀，我國新藥研究從仿制向創制轉軌已成共識。然而，新藥創制是系統工程，需要多學科協同作戰，難能一蹴而就。但是對我們13 億人口的大國來說，服藥的重要性不亞于吃飽穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的國計民生大事。根據我國的實際情況，新藥研究應以開發那些結構類型已知，療效優于或近于現有同類產品的藥物作為主攻方向。前藥原理是將已知有生物活性而又存在某些缺點(如: 生物利用度差、性質不穩定、作用時間短、有異味等。)的藥物經結構修飾制成新藥即前藥，后者體外無活性，在體內分解釋放出原藥產生藥效。與原藥相比，前藥保持或增強原藥的藥效，又克服原藥的缺點。前藥屬于結構類型已知，療效優于或近于現有同類藥物的創新藥物類型，其特點為投資少，風險小，成功率高，因而在新藥研究中占有重要地位，尤其適合目前我國制藥工業中既有的實際情況。為推動我國新藥研究工作的發展，現按照結構修飾類型綜述有關前藥原理在新藥設計中的應用。

1含羧基藥物的前藥設計

1.1 成酯前藥設計

氨芐青霉素是耐酸、廣譜、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血藥濃度只有注射給藥的20%-40%。分析結構表明，氨芐青霉素分子中C2羧基與C6側鏈氨基，在胃內pH情況下解離為兩性離子，極性大是影響口服吸收的關鍵。將羧基成酯，發現其簡單的脂肪或芳香酯類不夠活潑，在體內酶促分解成原藥的速度很慢，血藥濃度達不到峰值，其原因是氨芐青霉素分子中羧基鄰位的兩個甲基占有較大空間，其屏蔽作用阻礙酯酶水解所致。而將其設計成雙酯型前藥，末端酯鍵位阻較小，易于發生酶促斷裂，生成的羥甲酯不穩定，自動分解，釋放出甲醛和氨芐青霉素，產生藥效，生物利用度提高3-5倍，口服幾乎定量吸收(98%-99%）。

近幾年，這種雙酯前藥設計廣泛應用于含羧基藥物的前藥設計中。

1.2 成醛前藥設計

含羧基藥物制成醛基前藥，可增加原藥的脂溶性，顯著提高口服吸收效果，增加血藥濃度。如氟哌酸，為廣譜抗菌藥，作用強但口服吸收不完全，只有給藥劑量的35%~40%，其原因為分子中羧基與哌嗪環上的氮原子成兩性離子，不易透過生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在體內經氧化形成酸，口服吸收好，血藥濃度高，因而含羧酸藥物成酯不理想時，可考慮做成醛化物一試。

2含羥基藥物的前藥設計

2.1氨基酸酯前藥設計

氨基酸的羧基與母藥的羥基成酯，其氨基與無機酸成鹽，以增加藥物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯鹽酸鹽，水溶性好，血漿濃度高，但水溶液不穩定，需在臨用前配制。其原因為分子中的氨基在制劑pH 值為3-5下質子化，有強的吸電子效應，活化了酯羰基，易受OH-離子進攻，使酯鍵斷裂。研究發現，若在酯基和氨基之間引入一個苯基，成為N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基對酯鍵的影響，又不影響體內酶促水解反應，如甲硝唑的這種前藥水溶性比母藥有所增強，水溶液穩定性增加，同樣條件下可保存14 年。

2.2磷酸酯前藥設計

磷酸為三元酸，其單酯鈉鹽水溶液穩定，體內分解速度快，血濃度高，常用于水溶性前藥的制備。如苯妥英N3-羥甲基衍生物與磷酸成單酯鈉鹽，水溶度增加4000倍，化學穩定性好，便于儲存，在體內經酯酶水解生成N3-羥甲基化合物不穩定，迅速脫甲醛產生苯妥英發揮藥效。

3含羰基藥物的前藥設計

分子中含羰基的藥物很多，目前引人注目的前藥有希夫氏堿、肟、四氫噻唑、四氫惡唑烯醇酯。如氫化可的松是內源性糖皮質激素，局部用藥時可使體內濃度高于正常水平而引起一系列全身副反應，研究表明，分子中α,β-不飽合酮的3-酮基是活性主要部分，因而將其制成前體藥物，選用半胱氨酸酯做前體基團制備了酮基前藥。局部應用時，該前藥比母體藥物活性大，全身毒性小。其機制可能是在體內噻唑環自發開環斷裂C-S 鍵，生成希夫氏堿中間體，再與皮膚內細胞的巰基結合而積蓄于局部皮膚，在炎癥部位慢慢水解釋放出母體藥物，從而減少全身毒副作用。螺噻唑烷前藥的方法，已用于有抗癌活性的α,β-不飽合醛酮類藥物以延長作用時間和降低毒性。

4開鏈藥物的環狀前藥設計

開鏈藥物分子中含有兩個或兩個以上可衍化的基團，通過適當方法把這些基團橋連起來，生成環狀前藥，以改善藥物原有的理化性質，產生理想的藥物療效。如巴氯芬為γ-氨基丁酸的類似物，有防治癲癇的作用。但由于其高度離子性，給藥后進入中樞神經系統的藥物不到1%，將其制成環狀化合物3-(對氯苯基)-四氫吡咯，在體內經羥基化開環，再經氧化形成巴氯芬產生藥效。由于四氫吡咯化合物為非極性分子，易于進入中樞神經系統而藥效增加。

前藥原理在新藥設計中廣泛應用，不僅能增加原藥的溶解性，以改變藥物的給藥途徑；改善藥物的生物利用度，增強藥效；還可以矯正藥物苦味，異味，使之易于服用，另外還可增加藥物的代謝穩定性，以延長藥物作用時間等等?？傊?，對于藥劑學不能改善的那些藥物的不利因素均可用前藥的方法加以糾正，因而，前藥原理是新藥設計的一條重要途徑。

由于篇幅的原因，藥物研發中前藥設計策略(下)將繼續介紹其他基團的前藥設計策略。

 

參考資料：

1. 曾衍霖. 我國新藥研究值得商榷的四個問題.

2. 徐文方. 新藥設計與開發.

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