藥物研發過程中，原料藥始終處于先頭部隊的位置，其進展往往直接影響后續的制劑開發、臨床前及臨床研究，以及最終的商業化，應受到足夠重視。

藥物研發有很大的不確定性，是高風險高回報并存的行業。企業為了降低藥物研發的風險，一般盡可能投資具有明確成藥性的分子，且為能早日完成藥品上市，希望諸多研發工作能提前做好準備，為后期研發節省時間，降低不確定性。同時為了減少投入，藥企總希望能減少研發投入，以降低成本。因此，基于產品各階段的特點，為了實現對各階段投入的精準把握，企業往往會制定出迥異的定制化研發策略。企業所制定的研發策略往往迥異。而研發投入的程度也會隨著研發階段的進展而變化。原料藥的工藝研發是一個不斷探索和完善的過程，將伴隨藥物研發對的整個生命周期。隨著各研發階段策略及投入程度的變化，原料藥工藝研發的階段性把握也顯得越來越重要。

本文淺談藥品研發各階段的原料藥工藝開發，借此拋磚引玉，望更多人探討和關注。

一、臨床前的原料藥工藝開發

臨床前的原料藥工藝開發，主要目的是快速的制備百克級的原料藥，以便快速的開展毒理研究，收集安全數據，藥物代謝及生物活性數據。這一階段是首次取得相對較大量的產品，對于產品的質量屬性要求是沒有明確的概念，通常選擇接受較寬松的質量標準。同樣對于工藝的要求也是比較低的，比如1、2 類溶劑的使用，重金屬殘留，柱層析純化等。

為大家提供一個產品質量控制比較實用的研發技巧：在同樣純度要求的前提下，毒理批的產品要盡可能包含工藝和關鍵原料中的多個雜質，可以通過摻雜質的方式實現。

毒理批的另外一個重要但容易被忽略的工作就是收集信息，如產品屬性、產品質量控制及工藝中的突出問題，其實這可為下一階段的研究做準備。

二、臨床I期階段的原料藥工藝開發

通過對毒理研究數據的分析，科研工作者對原料藥的理化性質及其重要雜質有了初步的了解，這時將會建立初步的原料藥質量標準。臨床I期是原料藥首次在健康人群中使用，一般會招募20-100健康自愿者，用于確定用藥的安全劑量。這就意味著，對于原料藥的純度和形態，如晶型及鹽型都會提出一定的要求；包括原料藥中的雜質含量也需要有比較明確的控制和說明。藥物研發人員會對工藝使用的溶劑、重金屬，及關鍵雜質進行分析和設置相應的控制標準。但臨床I期的原料藥標準也是比較寬松的，可以依據毒理數據和擬定用藥量進行調節。通常情況下，毒理批覆蓋雜質含量較高。

有了上述的認識，我們容易發現原料藥研發在這一階段下有幾個突出特點：

1. 原料藥的用量一般會在公斤級別，會根據試驗人數和給藥量的不同而改變；

2. 產品的制備需要在符合GMP要求的環境下完成；

3. 需要考慮工藝進一步優化的可能性等。

這一階段原料藥研發的流程一般包括合成路線的選擇、質量標準的建立、GMP起始物料的選擇及初步標準、實驗條件的優化及優化計劃、分析方法的開發及確認、產品的結構表征及確認、生產計劃的制定和穩定性方案的起草等等。所以這一階段，工藝研發人員會和質量控制部、質量保證部及中試生產部門有比較多的交集。

工藝開發在這一階段一般會優先考慮以下幾點：

1. 如何保證產品的質量及產品交付；通常會通過對產品及最后中間體的研究找到關鍵工藝控制點；

2. 篩選出可持續優化的路線。關于這一點，藥企通常采用兩種應對策略：1) 全面篩選可能的路線，找到合適的路線再進行進一步的優化及中試生產；2) 沿用臨床前研究的路線，實現快速交付，同時做進一步的路線篩選和評估；

3. 重點優化GMP步驟以確保工藝的穩定性及其環境友好性； 

4. 進一步收集工藝參數及產品信息，為下一階段研發提供數據。

三、臨床II期階段的原料藥工藝開發

在臨床II期研究階段，通常藥企會招募100~300名患者，研究藥效及藥物副作用。這一階段對原料藥的需求一般將增加到十至幾十公斤級。同時，隨著對原料藥理化性質理解的進一步加深和對原料藥關鍵雜質指標設置的進一步合理化，勢必會對原料藥的工藝提出更高的要求。

這一階段的工藝開發要求工藝化學家和各個部門溝通更加頻繁和緊密。他們在與分析部門溝通中，需要確定如下方案：

1. 分析方法的研發方案，如精密度、準確性、通用性及驗證等問題及解決方案；

2. 進行雜質推測及鑒定；

3. 建立產品指標和中間體指標；

4. 制定研發計劃，如什么時候需要提供標準品及代表性樣品等等。

為了更科學而有效地實現生產，在與生產部門的溝通中，需要預測在運用研發工藝進行生產時的問題，從而預先進一步優化工藝；同樣需要計劃和安排將要使用的生產設備。此外，和采購部門的溝通也是很重要的，主要集中在原料質量及認證、貨期及包裝。

工藝優化方面主要集中在：

1. 交付原料藥；

2. 盡可能早的確定產品的控制標準及其控制方案，如單雜含量 (可能包括穩定性研究中出現的雜質)、溶劑和重金屬殘留產品鹽型、晶型、顆粒度及堆密度、微生物、內毒素等；

3. 提出關鍵中間體的初步控制指標；

4. 盡可能早的確定GMP步驟的起始物料及其標準與控制方案；

5. 需要能對關鍵步驟給出一定的工藝說明，比如關鍵質量參數、關鍵工藝參數及其風險評估和控制；

6. 對特定關鍵雜質進行追蹤和剔除研究；

7. 開始比較系統的考慮產品包裝問題，如產品吸收性、包裝兼容性等。

另一點需要說明的是，為了能更好的整合優化的成果，藥企會盡可能早的鎖定合成路線。一般經過臨床I期階段的路線篩選，工藝研發人員期望開發出能夠持續改進的路線。這樣一來，對現有路線的工藝開發都是可以傳承的，也有利于通過多輪開發最終得到比較合適大規模的生產工藝。通過臨床II期的研究后，藥物作用的概念得以證明，這意味著該藥物在藥物開發階段前進了一大步。

四、臨床III期階段的原料藥工藝開發

① 臨床III期前階段的原料藥工藝開發準備

臨床II期結束后，藥企會和藥品監管機構一起研討II期研究暴露的問題及如何開展III期研究與注意事項。工藝化學家可以利用這一時間總結前期的研發結果和未解決的工藝問題?？梢灾贫ㄔ纤幍倪M一步開發方案與方向，確保工藝的高效穩定性，且在進入臨床III期時不會有大的改動。

② 臨床III期階段的原料藥工藝開發

藥物進入臨床III期研究，意味著里程碑式的進步。在這一階段，藥企準備招募1000~3000名志愿者患者進行藥物有效性驗證及長期使用的副作用觀察，這樣通常需要幾十公斤至上百公斤的原料藥，也意味著需要穩定、高效、綠色的合成工藝。所以臨床III期原料藥工藝開發的重點是對質量的控制，強調質量是源于工藝的設計，而不是產品的檢測。這時各個工藝指標和參數會更加清晰和明確，工藝的設計概念也不斷的在研發過程中得以體現。

這一階段的主要目的是交付質量穩定的產品及證實工藝的可持續生產。在臨床II期研發的基礎上，進一步研究產品質量屬性及質量控制，進一步研究工藝參數及其關系。大家通?？梢酝ㄟ^風險評估的頭腦風暴來確定這一階段的工藝開發及優化點，要求能對質量控制點及指標的設置都能給出一定科學的說明。

③ 原料藥工藝的論證及驗證

為了確保上市產品的質量及工藝的穩定性，從臨床III期階段開始，工藝的設計及論證就變得越來越重要。工藝的設計是以對工藝的理解為基礎的，這就需要對工藝進行全面的映射（mapping）與風險評估。對工藝的映射又可以分為對工藝參數與設置的映射，和對雜質的映射，如在工藝參數的映射中會評估各個參數對產品屬性的影響；在雜質繪制中會收集以下信息，雜質來源(工藝雜質或是原料引入雜質)、雜質的剔除、雜質控制指標的設置依據等。

對整體工藝有了一定的理解后，需要匯總各個工藝參數的相關性及識別關鍵雜質和制定控制方案。通過風險評估，識別出潛在關鍵參數，從而進行更進一步的實驗論證。大家通常會借助正交試驗(Design of experiments，DOE) 來減少論證試驗的數量，同時保證結果的科學性。通常這一論證不會僅進行一輪正交試驗就結束，可能會在上一輪的設計上進行第二輪的試驗。

在論證了關鍵工藝參數和關鍵質量屬性的關系，以及關鍵參數自身之間的關系后，通常會對上述試驗進行總結及風險評估，從而指明工藝的設計空間(design space)，及提出工藝控制的策略 (control strategy)，并且需要將這些數據整理成工藝證明報告 (process justification report)。

當工藝的論證結束后，需要對工藝進行驗證 (process validation batch)，而且驗證批的規模需要和將來上市時的生產規模相同，同樣生產地點設備需要相同。這時使用的任何設備都是進行過科學驗證的。一般為了降低三個連續批次驗證失敗的風險，很多企業會選擇先做一個批次，通常稱為演示批(demo batch) 或者工藝批次 (engineering batch)。在此批成功后才會開始驗證批。

五、藥品上市申請及上市

為了藥品的上市申請，藥企必須開展申報批的研究 (registration batch)。這不同于驗證批，但也是三批，不過具體是先開展驗證批的研究還是申報批，可視具體情況而定。

由于原料藥的工藝可能會因專利問題、環保因素、抑或成本問題、安全問題等而需要不斷優化和改進，因此，當藥品上市后并不意味著原料藥的工藝開發工作結束了，而是進入了一個新的研發周期。

所以總體來看，藥物原料藥開發有兩個突出的特點：

1. 研發工作圍繞質量控制而展開，但沒有固定模式；

2. 研發是永無止境的過程，將根據不同需要不斷涌現更好的工藝。

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